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解讀 | 分析方法學驗證、轉移和確認的關鍵指標

發布時間:2021-07-15

為證明所采用的分析方法是否適合于相應檢測要求和目的,被測樣品質量是否可控,保證得到一致、可靠和準確的測定結果,檢測人員是否有能力操作分析方法,進行化學藥品分析方法的驗證、轉移和確認。

 

方法驗證

(method  validation)

 

[ 概念 ]

實驗室通過試驗設計和測試,對方法學參數進行全面的驗證,以證明方法適用于擬定檢驗用途。
 

[ 核心 ]

由方法建立者進行,即誰建立方法誰負責驗證,方法建立者必須要證明所建立的方法能滿足期望的檢測用途。 

 

[ 方法學驗證參數]

由方法建立者進行,即誰建立方法誰負責驗證,方法建立者必須要證明所建立的方法能滿足期望的檢測用途。 

 

表1 不同國際組織和藥典要求的方法學驗證參數

 

表2   ICH指導原則中規定的不同檢驗目的需要驗證的參數

 

方法轉移

(method transfer)

 

[ 概念 ]

一個實驗室建立好分析方法并經過驗證后,當其他實驗室(方法接收實驗室)在使用這個方法進行檢驗檢測時,這就牽涉到方法在兩個不同實驗室之間的轉移問題,接收方法的實驗室需要證明其能夠成功的在本實驗室中運行該方法。

 

[ 分類 ]

? 通過比對檢驗進行方法轉移:1批或多批次樣品檢測結果; 

? 通過共同驗證進行方法轉移:分析方法的驗證和轉移合并一起同時驗證;

? 通過再驗證進行方法轉移:接收實驗室重復部分或所有的方法學驗證試驗; 

? 由于X公司購買了Y公司的的產品,方法由Y公司轉移到X公司。

 

[ 轉移類型 ]

? 由公司的研發實驗室轉移到質控實驗室; 

? 生產線轉移使分析方法由A生產地點轉移到B生產地點;

? 由CRO公司轉移到合同公司;

? 通過免除試驗進行方法轉移:不預先進行檢驗結果比對而直接進行正式檢驗(一定要有記錄并說明原因)。

 

[ 轉移流程 ]
 

 
[ 接收標準和結果評價 ]


表3 通過比對試驗進行某樣品(原料或制劑)相關分析方法轉移的接收標準事例

備注:

(1)△:轉出實驗室和接收實驗室的平均值絕對偏差;

(2)RT:報告閾值(report threshold value); 

(3)2:中間精密度,如n=4,則是在轉移實驗室和接收實驗室進行的2個重復測定的相對標準偏差; 

(4)3:根據USP、EP和JP制定; 

(5)上表列舉的接收標準會因樣品規格、生產工藝、分析方法以及產品的質量標準而變化。
 

[ 轉移報告 ]

方法轉移報告由接收實驗室的檢測人員匯總轉出實驗室和接收實驗室的檢測結果,并根據方法轉移方案中的接收標準對整個方法轉移做出評估和總結。如分析方法需要進行任何變更,轉出實驗室應在方法轉移總結報告中提出分析方法變更的細節和評估變更后的方法是否需要驗證。如果是共同驗證或再驗證,接收實驗室的結果由轉出實驗室的檢測人員根據最后階段驗證報告進行核對。共同驗證的結果須放在方法轉移報告中,保證可追溯性。 

如果接收實驗室需要使用不同的供試品溶液制備方法,如使用自動樣品制備系統代替手動樣品制備,方法轉移中需要說明這個變化仍能適用于實驗目的的理由,變化產生的相關結果和結論需要在方法轉移報告中詳細記錄。 

轉出實驗室和所有參與的接收實驗室都要審核方法轉移報告并由所有相關實驗室的審核部門批準。 

轉移報告可能包括以下內容:被測樣品名稱;轉移的分析方法(名稱、版本);方法轉移方案;接收實驗室人員的培訓記錄;責任(如方法轉移報告的審核和批準);轉移中使用的儀器、器具和試劑;轉出實驗室和接收實驗室的檢測結果;評估方法轉移報告中的偏差及異常結果的調查;根據接收標準評估數據;后續的工作安排(如果適用);總結和結論。

 

方法確認

(method verification)

 

[ 概念 ]

根據方法的用途和方法的復雜程度,選擇性地選擇對檢測結果影響最大的關鍵方法學參數進行考察。

 

[ 核心 ]

? 必須是對藥典分析方法或法定分析方法進行確認;

? 證明藥典分析方法或法定分析方法適用于被測樣品,被測樣品的質量可控,方法可行;

? 證明方法使用人員有能力成功的操作藥典分析方法或者法定分析方法。

 

[ 具體內容和流程 ]

一般來說,如果沒有特別說明不適用測定某個樣品,藥典中所收載的基本檢驗方法不要求進行方法確認。這些基本檢驗方法包括:干燥失重、熾灼殘渣、重金屬、熱分析法等,以及各種濕法化學分析(比如酸值測定)和用簡單的儀器進行檢驗(如pH測定)等。 

參考歐洲OMCL的《分析方法驗證》、AOAC的《如何達到ISO 17025對方法確認的要求》以及《美國藥典》附錄1206,并結合我國藥品檢驗實際工作內容,把常規藥品檢驗方法按照被測化合物的濃度高低分為3類,列出了方法確認內容具體要求,以期為廣大藥品監管和檢驗工作者提供一個具體的參考。


? 鑒別檢查:目的在于判斷被測物是否是目標檢測物。

表4 鑒別檢查


 

? 被測物濃度在定量限附近的限度檢查(殘留溶劑/有關物質/致突變雜質等)

表5 在定量限附近的限度檢查


? 較高濃度的限度檢查和含量測定(含量/含量均勻度/溶出度等)

表6 在較高濃度的限度檢查和含量測定

 

? 其他:實驗室和方法確認的有關文件應該包括:①確認計劃;②被確認方法的詳細描述;③需要進行確認的方法學參數的詳細描述;④確認結果的判斷標準;⑤對偏差的合理解釋。
 

聯系與區別

 

表7 方法驗證、方法轉移和方法確認的聯系與區別

 

參考文獻 

【1】2019年版中國藥品檢驗標準操作規范 

【2】2020年版中國藥典 

【3】ISO 17025 

【4】ICH Q2分析方法的驗證
 

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關于我們:

       北京新領先(股票代碼:600222)成立于2005年,是一家面向全球提供藥學臨床前研究、臨床CRO和CDMO服務的高新技術企業,連續多年被評為“中國醫藥研發公司10強(2019年位列第一)”。公司總部位于北京中關村高新技術園區,同時在鄭州臨空生物園區建立了新藥篩選及檢測平臺、藥物評價平臺(動物房,GLP、AAALAC、CNAS認證)、大分子中試及大規模生產服務平臺、小分子CMC制劑研究生產平臺、細胞技術服務平臺和臨床CRO平臺等六大符合國際標準(FDA、EMA和NMPA GMP標準)的研發平臺,形成“新領先CXO”全產業鏈服務體系。仿創結合,雙引擎驅動,能夠為客戶提供藥學研發全生命周期的多元化服務。


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